THE LANCET (《柳叶刀》)是全球顶级的综合性医学期刊，最新影响因子高达168.9（2022 Journal Citation Reports®, Clarivate 2023）。当地时间7月24日，恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼一线治疗晚期不可切除肝细胞癌的全球多中心III期临床研究（CARES-310研究）主论文全文在线发表于THE LANCET（《柳叶刀》）[1]。该研究由南京金陵医院/南京天印山医院的秦叔逵教授牵头开展，全球多个国家、地区的近百家研究中心共同参与，获得了预期的阳性结果。CARES-310研究主论文荣登《柳叶刀》是一次“零”的突破，是《柳叶刀》创刊200年来，肿瘤学领域由中国学者主导的国际III期临床研究首次问鼎其主刊，国际国内学术影响广泛而巨大。 原文发表截图 在这一重要的历史性时刻，让我们再次聚焦CARES-310研究，共话国产创新药物组合“双艾”方案荣登全球顶级期刊的科学意义和临床价值。 原发性肝癌是全世界范围内常见的恶性肿瘤。根据GLOBOCAN 2020公布数据，肝癌为全球第六位高发肿瘤，死亡率高居第三[2]。我国是肝癌高发的国家，发病和病死人数约占全球的50%，治疗棘手，预后恶劣[3]。为肝癌患者提供全新有效的治疗手段，是临床未被满足的、迫切而巨大的需求，也正是CARES-310研究的初衷。 该项国际多中心的III期临床研究，由学术权威秦叔逵教授牵头组织，全球13 个国家和地区的95家肿瘤中心、200多位知名临床专家，精诚合作，共同完成。该研究系中美双报，即在开展前获得了中国国家药监局(NMPA)和美国食品药品监督管理局(FDA)的批准指导，具有全球代表性。在秦叔逵教授的主导下，研究相关各方团结协作，克服许多困难，终于获得成功。研究成果多次荣登国际顶级学术舞台，如2022年在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，大会以口头报告形式，首次公布了CARES-310研究结果、数据。正是基于该研究的出色成果，“双艾” (艾瑞卡®、艾坦®)于2023年1月31日正式获得NMPA 的批准，用于晚期肝细胞癌的一线治疗，实现了免疫检查点抑制剂联合小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物在晚期肝癌治疗上的重大突破，为晚期肝癌患者带来了新的用药选择。今天，CARES-310研究梅开二度，研究论文荣登《柳叶刀》主刊，标志着中国智慧在全球顶级学术舞台上再绽芬芳，具有里程碑意义。 这份荣耀的获得，是对卡瑞利珠单抗联合Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼用于晚期肝癌一线治疗应用价值的充分肯定，更是对我国肝癌诊疗水平和自主研发创新药物雄厚实力的有力证明。 “双艾”方案是民族制药企业恒瑞医药自主研发的创新药物的有机组合：卡瑞利珠单抗与阿帕替尼。从药物作用机制上看，联合使用达到了协同增效的目的。阿帕替尼是一种新型小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能够高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点,阻断下游信号转导，强力抑制肿瘤血管的生成；而卡瑞利珠单抗是一种具有强效抗肿瘤活性、良好安全性和耐受性的PD-1单抗，结构独特、具有高亲和力和高受体占有率。临床前研究表明低剂量的阿帕替尼即可诱导肿瘤血管正常化，并延长血管正常化时间，改善肿瘤缺氧、酸中毒和灌注不足的情况，促进免疫细胞浸润，促进免疫抑制微环境重塑，变为有利于提高治疗有效率的免疫支持型微环境。阿帕替尼与具有增强T细胞效应功能和细胞毒性作用的卡瑞利珠单抗联合使用，相辅相成，可显著增强抗肿瘤的作用。通过临床I期和II期研究，充分探索了阿帕替尼在不同瘤种与卡瑞利珠单抗联合使用的剂量及其安全性，确定采用“阿帕替尼250mg低剂量联合卡瑞利珠单抗标准剂量”用于治疗晚期肝细胞癌，可以实现“1+1>2”的疗效。CARES-310大型lll期临床研究进一步确证了上述联合应用的科学合理性。 该研究共纳入543例患者，均为既往未接受过系统治疗的BCLC分期B/C期、ECOG或PS评分0/1、Child-Pugh分级A级、至少有一个可测量的病灶的不 可切除或转移性肝细胞癌患者；随机分为两组，试验组采用卡瑞利珠单抗 (200mg,iv,Q2W)联合阿帕替尼(250mg,po,QD)，对照组采用分子靶向药物索拉非尼(400mg,po,BID)，持续治疗至患者无临床获益或出现无法耐受的毒性。研究设立了无进展生存期(PFS)与总生存期 (OS)双主要研究终点，次要终点指标包括客观有效率(ORR)、疾病控制率 (DOR)和安全性等，旨在全面验证卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期肝癌一线治疗的有效性与安全性。 研究人群高度契合肝癌的临床实践。从入组人群来看，相较于同类型的研究，CARES-310研究的基线人群特征更加符合临床实际。本项研究入组包含Vp4癌栓的人群，试验组与对照组基线特征平衡，试验组 (卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼) BCLC-C期患者比例达86%，74%患者出现大血管浸润和/或肝外转移，AFP2400ng/ml患者比例为35%，吻合晚期肝癌患者的临床特征。此外，试验组 (卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼) 入组患者ECOG PS评分1分患者比例达56%，乙型肝炎病毒 (HBV) 感染者占比76%，均高于既往其它同类研究，患者基线特点符合肝癌诊疗现状，更贴近于临床实际。 研究过程中，研究者特别注意减轻新冠疫情对研究的影响，加强研究质量控制。研究结果显示：相较于索拉非尼对照组，试验组（“双艾”组合）一线治疗晚期肝细胞癌实现了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双主要终点的阳性，且在不同亚组中具有完全一致的获益。试验组与对照组的中位PFS分别为5.6个月对比3.7个月，疾病进展或死亡风险降低了48%(95%可信区间：0.41~0.65，P＜0.0001)；而中位OS分别为22.1个月对比15.2个月，死亡风险降低了38%(95%可信区间：0.49-0.80，P＜0.0001)。进一步的亚组分析显示，亚洲或非亚洲人群、不同甲胎蛋白水平人群、BCLC B期或C期、有无肝外转移或大血管侵犯和既往局部治疗情况等不同关键亚组，均可从“双艾”组合的治疗中获得显著生存获益。众所周知，OS是晚期肝癌最重要的疗效评价指标和金标准，CARES-310研究“双艾”组合获得了现已公布数据的晚期肝癌一线治疗关键性研究最长的中位OS。即使对照组有更多病例接受了多种后续治疗，“双艾”组合的生存优势仍然显著。 “双艾”组合，快速起效、强效缓解，为转化治疗创造了更多的契机，可能给初始不可切的患者争取到肿瘤根治的机会。试验组的中位至缓解时间（mTTR）较短，仅为1.9个月（而对照组为3.7个月），ORR达到25%（RECIST v1.1标准），为对照组的几乎4倍（6%），中位缓解持续时间（mDoR）长达14.8个月。客观反应率高，持续缓解时间长，这样可以让更多患者从“双艾”组合治疗中更长时间获益。同时，在安全性方面，“双艾”组合整体安全性可控，并未出现新的不良事件信号。 图1 主要终点无进展生存期和总生存期（期中分析） 图2 （A）盲法独立审查委员会根据RECIST 1.1评估的无进展生存的森林图；（B）总生存的森林图 CARES-310研究是迄今唯一获得PFS和OS双终点阳性的免疫检查点抑制剂联合小分子络氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物一线治疗晚期肝癌的大型临床研究。至此,“双艾”组合方案已经开启了晚期肝癌一线治疗新格局。 CARES-310研究堪称中国“智”造的研究范例，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼两药均由民族企业恒瑞医药自主创新研发，全球研究首席科学家（Global Leading PI）由中国专家担当和主导，有关研究获得成功和全文问鼎《柳叶刀》主刊，充分体现了中国专家、学者对于大型、全球、多中心临床研究的强大把控能力，反映了中国肝癌临床研究整体水平的进步、提升。从跟跑、并跑再到领跑，近年来，我国专家不断在国际学术大会和顶级专业期刊上奏响中国之声，陆续展现了中国原研和团结国际学者共同奋斗的实力。 据悉，“双艾”组合除了在肝癌治疗领域，还在食管癌、胃癌、黑色素瘤、子宫内膜癌和肺癌等不同瘤种研究中取得积极成果，不断亮相于国际学术舞台，引起业界的高度关注和好评。 东风凭借力，扬帆助远航。可以相信，未来中国专家与学者、恒瑞医药和“双艾”方案将在更广泛癌种的治疗、研究中积极探索，不断前行，取得成功。造福更多的肿瘤患者，助力践行“健康中国”的战略目标。 参考文献： [1]Shukui Qin, StephenL Chan, Shanzhi Gu, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study. Lancet. 2023, July 24 [2]. Hyuna Sun, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel, et al. Global Cancer Statistics 2020. CA CANCER J CLIN.2021;71:209-249 [3]. 原发性肝癌诊疗指南. CSCO 2020 原文链接：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)00961-3/fulltext
梅开二度 再绽芬芳成就肝癌免靶联合治疗学术荣耀制高点
协同增效 成绩斐然 改变晚期肝癌一线治疗格局
珠联璧合 探索不止 创新守护生命健康，未来可期
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